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浙江工业大学:发现治疗冠状病毒药物靶点
2020-02-19 浙江工业大学
  当前,新型冠状病毒肺炎疫情进入“最吃劲的关键期”,揭开新型冠状病毒2019-nCoV(SARS-CoV-2)发病机制和研发特效药物是两大紧迫的核心任务。我校张文教授团队正攻关浙江省科技厅关于2019-nCoV应急科研项目,与浙江省疾病预防控制中心合作,帮助解决目前针对新冠肺炎无特效药的临床问题。
  据了解,新冠病毒基因易突变,致使针对靶向病毒的药物面临耐药性问题,目前没有较好的针对新冠病毒的临床药物。因此,有很多研究者把研究重点转移到病毒依赖的宿主细胞上,寻找新的靶点。张文带领的科研团队自2014年H7N9禽流感疫情发生以来,就开始研究流感和冠状病毒致病机制,以及针对病毒的靶向药物开发。
  我们知道,一些冠状病毒大多是通过人类在嘴唇、眼皮、鼻腔和口腔上的黏膜细胞进入人体的。为什么这些病毒会通过免疫系统的第一道防线进入人体感染宿主细胞?它们又是怎么从宿主细胞大量扩张到人体其他器官,导致疾病的呢?
  张文团队告诉我们,这些冠状病毒形状类似皇冠,它表面的棒状凸起物(刺突糖蛋白S,Spike Protein)在感染宿主细胞的过程中起到非常重要的作用,形象地来说,就是这些冠状病毒人手配有一张“门禁卡”。病毒通过降解黏膜细胞分泌的粘液,顺利到达宿主细胞表面。宿主细胞之所以能够接纳这些病毒,是因为病毒用它们的“门禁卡”打开了宿主细胞大门。病毒进入宿主细胞后大量复制,为了让这些病毒的子孙后代冲出宿主细胞,具有活性,感染更多的器官,“门禁卡”就不够用了。于是病毒找到了宿主细胞内的一把“魔术剪刀”,用它剪出成千上万张能打开宿主细胞大门的“门禁卡”。张文团队想做的,就是找到使“魔术剪刀”变“钝”的利器。
  张文团队早在2014年开始,就陆续开展针对SARS-CoV、MERS-CoV、塞卡、埃博拉(CoV)冠状病毒,以及H7N9甲型流感病毒、某些H1N1亚型甲型流感病毒的抗病毒药物研发。他们发现,在这些病毒入侵的宿主细胞,有种丝氨酸蛋白酶TMPRSS2(Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶(TTSP)),它可能就是我们要找的“魔术剪刀”,换个角度来说,也就是一个极佳的抗病毒药物靶点。
  2017年,张文团队在公开发表的文献(Biochimie, 2017, 142, 1-10)中,对冠状病毒侵入宿主细胞进行病毒复制的过程进行了详细阐述。
  张文阐释SARS-CoV冠状病毒进入宿主细胞可能通过的两个途径:途径1,冠状病毒与宿主细胞受体(对2019-nCoV的受体是血管紧张素转化酶II,ACE2)结合,以內吞的形式进入宿主细胞,形成胞内体,在这过程中刺突蛋白被组织蛋白酶活化。由于胞内体pH值下降致使病毒包膜与胞体内膜的融合,并将病毒遗传基因RNA释放到胞浆中,然后进行RNA转录、复制和转录。新的病毒RNA被转运至内质网、高尔基体中间部位组装的地方。在这里由宿主细胞合成的无活性的刺突糖蛋白(spike protein)必须由丝氨酸蛋白酶TMPRSS2剪切为有活性的片段,包装在病毒上。然后,RNA和结构蛋白组装并发芽成囊泡;囊泡被转运到细胞表面并在TMPRSS2帮助下释放。途径2,刺突糖蛋白(spike protein)可以在细胞表面在TMPRSS2帮助下被激活,导致病毒膜与宿主细胞质膜融合。TMPRSS2在高尔基体或质膜上,无论是在病毒组装过程中还是在附着和释放过程中,都发生了对刺突糖蛋白的剪切,这也确保了新病毒的活性。
  上述机制及TMPRSS2活化作用是否对2019-nCoV也正确?来自德国科研团队关于TMPRSS2在2019-nCoV感染宿主细胞中的研究成果完全支持张文教授团队的观点。(Markus Hoffmann,et al. doi:http://dx.doi.org/10.1101/2020.01.31.929042,2020)
  此外,TMPRSS2激活SARS-CoV会干扰干扰素诱导的跨膜蛋白(IFITMs)对SARS-CoVS的抑制作用,IFITMs是一类干扰素诱导的宿主细胞蛋白,可抑制几种包膜病毒进入。
  总之,所获得的证据表明,TMPRSS2在SARS-CoV感染中发挥着重要作用。
  团队前期研究发现TMPRSS2基因组里有一段序列能特异性地与团队优选的合成小分子先导化合物作用,下调TMPRSS2基因表达,从而在宿主细胞中能抑制病毒复制、增殖。图2为团队筛选的部分小分子化合物。
  
  张文表示,目前团队正加快新冠肺炎防治药物科研攻关的研究进程,争取在2020年3月-12月在新结构分子和老药筛选方面有阶段性实质成果,为疫情防控阻击战贡献工大力量。
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